Progrès de la recherche sur la galectine-3 et ses inhibiteurs connexes

Vue d’ensemble de Galectin
La famille de la galectine a une séquence d’acides aminés conservatrice, peut spécifiquement identifier la famille des lectines animales de β-galactoside. A été isolé, identifié 15 sortes de galectine. La galectine-3 est le seul type chimérique de la famille des galectines.
La galectine-3 est largement présente dans les cellules normales et les cellules tumorales. L’interaction avec divers ligands intracellulaires et ligands extracellulaires implique l’apparition d’une tumorigénèse et le développement de divers mécanismes, y compris l’adhésion, la différenciation et la différenciation des cellules tumorales. Mort et transfert. Par conséquent, la galectine-3 est devenue une nouvelle cible pour le diagnostic et le traitement des tumeurs ces dernières années. À l’heure actuelle, y compris des polysaccharides, la galectine-3C, des peptides, des anticorps, des acides nucléiques et d’autres inhibiteurs ont été développés.
Fonctions de la galectine-3
La galectine-3 peut se lier par les interactions N-terminale et C-terminale. La formation de dimère et de multimère joue un rôle important dans l’activité anti-apoptotique de la galectine-3, tandis que la galectine-3 a la galectine -3 pour jouer l’effet anti-apoptotique du site de phosphorylation de Ser6.
La galectine-3C est un polypeptide tronqué N-terminal galectine-3, et la galectine-3C recombinante soluble retient la CRD et est en compétition avec la galectine-3 endogène pour les sites de liaison glycosyle. Dans le même temps, galectin-3C en raison de l’absence de N-terminal et Ser6, et ne peut pas se produire auto-jonction et la phosphorylation, favorisant ainsi l’apoptose des cellules tumorales, l’inhibition de la croissance tumorale et des métastases. John et al. Utilisation de galectine-3C (143 résidus d’acides aminés) marquée sur des souris nude marquées au 35 S dans le cancer du sein humain. La galectine-3C était un inhibiteur compétitif de la galectine-3, qui inhibait de façon significative le cancer du sein, la croissance et les métastases, et aucun effet secondaire évident. Une étude expérimentale du modèle mixte SAS de souris a également confirmé la dégradation de la croissance tumorale après traitement par la galectine-3C. Le traitement par la galectine-3C peut réduire le taux de métastases tumorales primaires, mais le rôle des métastases a été faible. A été exprimé galectin-3 des cellules de lymphome exsudatif d’origine, galectine-3C transfectés, et de promouvoir l’apoptose induite par l’anticorps anti-Fas, le degré d’apoptose a augmenté de 90% à 95%.
L’effet anti-apoptotique de la galectine-3
Un grand nombre d’études ont montré que galectin-3 intracellulaire peut inhiber une variété de substances induites apoptose, avec le rôle de la résistance à l’apoptose. En 1996, les premières cellules de lymphome T transfectées par galectine-3CDNA étaient résistantes à l’apoptose induite par l’anticorps anti-Fas ou la staurosporine. Des études ultérieures ont révélé que les cellules de lymphome de Burkitt transfectées avec le vecteur d’expression galectine-3 sont résistantes à l’apoptose induite par des anticorps anti-Fas. Des cellules de cancer de la prostate humaines transfectées avec des vecteurs d’expression de galectine-3 ont également amélioré la résistance à l’apoptose induite par le cisplatine et l’étoposide. La galectine-3 protège également les cellules cancéreuses du sein contre la génistéine, le cisplatine, le TNF-α, le rayonnement, le NO et d’autres facteurs induits apoptose et anoikis.
La galectine-3 sécrétée par une cellule tumorale aide à induire l’apoptose des cellules tumorales dans les lymphocytes L’apoptose des cellules T, entraînant l’évolution des cellules tumorales échappe à la régulation immunitaire, favorisant ainsi la prolifération tumorale. Il a été trouvé que la galectine-3 extracellulaire peut induire une apoptose des cellules T humaines, y compris des cellules mononucléaires du sang périphérique. Différentes souches de lymphokines de lymphocytes T ont des sensibilités différentes vis-à-vis des effets pro-apoptotiques de la galectine-3, et les leurs ne traduisent pas de lignées de lymphocytes T de galectine-3 (telles que Jurkat, CEM et MOLT-4) que l’expression de galectine-3 endogène Des lignées cellulaires (telles que SKW6.4 et H9) sont plus sensibles à la galectine-3 exogène.

La galectine-3 sur la prolifération des cellules T peut favoriser la prolifération et l’évolution des tumeurs, mais le mécanisme d’apoptose des lymphocytes T induit par la galectine-3 est assez complexe. Les complexes de la galactine-3 extracellulaire et de la glycoprotéine de surface cellulaire CD7 / CD29 peuvent déclencher des voies de signalisation apoptotiques liées aux mitochondries, y compris la libération du cytochrome c et l’activation de la caspase-3, ce qui indique que CD7 et CD29 jouent un rôle important dans ce mécanisme. -3 se lie à la protéine CD95 du récepteur de mort cellulaire T (Apo-1 / Fas), régulant ainsi la voie de signalisation de l’apoptose médiée par le CD95. La galectine-3 extracellulaire se lie également aux récepteurs des lymphocytes T (TCR) et réduit l’activité des lymphocytes T.
L’effet anti-apoptose de la galectine-3 sur différentes cellules dépend du type cellulaire et de la nature du stimulus. Dans la tumeur, les cellules galectin-3 jouent un rôle d’apoptose des cellules tumorales; La sécrétion de la galectine extracellulaire 3, d’une part pour induire l’apoptose des cellules immunitaires (en particulier des cellules T), d’autre part protéger les cellules tumorales de l’apoptose, de manière à faciliter l’apparition et le développement de la tumeur.
Résumé de Galactin-3
Glectin-3 impliqués dans les cellules tumorales anti-apoptotiques et le processus de métastases tumorales, est un facteur important dans la mort des patients atteints de cancer. Ainsi, les inhibiteurs de galectine-3 sont considérés comme étant un nouveau médicament antitumoral, et les inhibiteurs basés sur différentes stratégies ont montré des degrés variables d’effet antitumoral. Le sucre est actuellement l’inhibiteur de la galectine-3 le plus prometteur. La synthèse des inhibiteurs d’hydrates de carbone de la galectine-3 avec des ligands naturels est simple et stable. Il peut être facilement absorbé par le corps en améliorant son affinité et peut être utilisé pour inhiber la reconnaissance cellulaire en compétition avec la galectine-3 endogène, l’angiogenèse, l’adhésion cellulaire et les métastases tumorales pour bloquer l’invasion tumorale.
La plupart des inhibiteurs peptidiques ont été conçus avec la CRD de la protéine galectine-3 comme cible. Le médicament peptidique criblé par la banque de peptides de phage a présenté la plus haute affinité pour la galectine-3. Cependant, le développement d’inhibiteurs peptidiques de la galectine-3 est difficile en raison de la stabilité imparfaite de la membrane, de la mauvaise stabilité, de la demi-vie courte in vivo et de la faible biodisponibilité. Cependant, avec les progrès de la recherche sur l’efficacité des médicaments protéiques, par une voie d’administration raisonnable pour améliorer la biodisponibilité, une modification chimique pour améliorer la stabilité du polypeptide, ou peut favoriser le développement d’inhibiteurs peptidiques de la galectine-3.
Galectin-3C basé sur l’effet anti-tumoral et les effets secondaires non toxiques, peut être considéré comme un relativement sûr et fiable des médicaments anticancéreux, mais la nécessité de poursuivre la recherche clinique.