Rapport de recherche biomédicale sur la rapamycine

Introduction à la rapamycine
La rapamycine (RAPA, RPM), également connue sous le nom de Sirolimus, est un antibiotique macrolide, semblable à la structure de FK506.
Rapamycin a été d’abord étudié comme un faible toxicité des agents antifongiques, en 1977 a constaté que la rapamycine a un effet immunosuppresseur, en 1989 a commencé à RAPA comme un traitement de rejet de transplant d’organes de nouveaux médicaments pour l’essai 2010 RAPA I, III essais cliniques sont en cours.
La rapamycine est un nouvel immunosuppresseur macrolide. La rapamycine par différents récepteurs de cytokine bloque la transduction du signal, bloquant les lymphocytes T et d’autres cellules de la phase G1 à S du processus, qui jouent un effet immunosuppresseur.
L’histoire de la rapamycine
En 1964, Stanley Scolina de l’Université McGill au Canada a recueilli un échantillon de sol sur l’île de Pâques. Il a donné l’échantillon aux Wyeth Pharmaceutical Laboratories pour rechercher de nouveaux antibiotiques.
En 1972, les chercheurs ont examiné une substance inhibant les champignons qui devrait être utilisé pour traiter les infections à levures. Mais après les expériences de culture cellulaire, il entravera la prolifération des cellules immunitaires.
80 ans du 20e siècle, la recherche a révélé que la rapamycine peut inhiber la croissance tumorale.
En 1999, la Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé la rapamycine comme agent immunosuppresseur pour la transplantation rénale.
Depuis 2007, deux dérivés de la rapamycine ont été développés pour le traitement du cancer, divisé en tamoxifène pour Pfizer et everolimus pour Novartis.
En 2009, Randy Strong Lab de l’Institut de vieillissement et de vieillissement Bashap, David E. Harrison Groupe de laboratoires de Jackson et Richard A. Miller Laboratoire de l’Université du Michigan Ann Arbor Rapports conjoints de rapamycine peut prolonger la vie des souris.
Application clinique de la rapamycine
Prévention du rejet
Les avantages de la rapamycine par rapport aux inhibiteurs de la calcineurine sont une toxicité rénale plus faible. Les receveurs de greffe d’organe ayant des inhibiteurs calciques à long terme de la phosphatase auront tendance à développer une insuffisance rénale, même avec une insuffisance rénale chronique, alors que la rapamycine peut être évitée. La rapamycine est particulièrement utile pour les patients atteints de transplantation rénale due à une uremie hémolytique et l’utilisation d’inhibiteurs de la calcineurine peut provoquer une récidive de la maladie. Mais le 7 octobre 2008, la Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé un changement dans l’étiquette de sécurité de la rapamycine pour avertir du risque de déclin de la fonction rénale associée à son utilisation.
Revêtement du stent coronaire
L’effet antiprolifératif de la rapamycine peut être utilisé pour le revêtement du stent coronaire pour empêcher la formation éventuelle de resténose de l’angioplastie coronaire à ballonnet. La rapamycine formulée dans le revêtement polymère en version contrôlée, peut être utilisée pour un traitement d’intervention coronarienne de guérison. Plusieurs essais cliniques de grande envergure ont démontré que les patients ayant des stents à élution de sirolimus ont un taux de resténose inférieur à celui des patients qui utilisent des stents en métal nu, ce qui réduit la probabilité de répétition de la chirurgie. Un stent coronaire éluant à la rapamycine a été commercialisé par les affiliés de Johnson & Johnson. Mais le stent peut augmenter le risque de thrombose vasculaire.
En Mars 2010, selon les médias étrangers, les scientifiques ont récemment trouvé un autre usage: peut être utilisé pour traiter la maladie d’Alzheimer.

Effets secondaires de la rapamycine
La rapamycine a des effets secondaires similaires à FK506. Dans un grand nombre d’essais cliniques a trouvé ses effets secondaires dans une dose-dépendante, et pour le réversible, la dose thérapeutique de la rapamycine n’a pas encore trouvé une néphrotoxicité significative, pas d’hyperplasie gingivale.
Les principaux effets secondaires comprennent: maux de tête, nausées, étourdissements, épistaxis, douleurs articulaires. Hyperlipidémie, hyperglycémie, élévation des enzymes hépatiques (SGOT, SGPT), élévation de la lactate déshydrogénase, hypokaliémie, hypercholestérolémie, hypercholestérolémie, hypercholestérolémie, hypercholestérolémie, hypomagnésémie, etc. Il a également été rapporté que la prise de rapamycine peut produire un œdème des paupières, et la raison pour le niveau inférieur de phosphate plasmatique est considéré comme l’extension de l’excrétion de phosphate des reins transplantés avec le traitement immunosuppresseur à base de rapamycine. Comme avec d’autres agents immunosuppresseurs, le RAPA a augmenté les risques d’infection, il ya des rapports qu’il ya une tendance à augmenter l’incidence de la pneumonie, mais d’autres infections opportunistes et CsA aucune différence significative.
Mécanisme de l’action de la rapamycine
La rapamycine bloque la signalisation des lymphocytes T et d’autres cellules de la phase G1 à la phase S par différents récepteurs des cytokines. La rapamycine bloque la dépendance au calcium des lymphocytes T et des lymphocytes B et des voies de signalisation non dépendantes du calcium. La rapamycine, comme FK506, se lie à la même immunophiline FKBP12 pour former des complexes RAPA-FKBP12 qui ne se lient pas à la calmoduline, et la rapamycine n’inhibe pas les lymphocytes T. De l’activation précoce ou de la réduction directe de la synthèse des cytokines. La protéine cible de ce complexe a d’abord été identifiée dans la levure, connue sous le nom de TOR1 et TOR2.
La rapamycine peut réduire l’activité de la kinase dépendante du cycle cellulaire (cdk) et de la kinase complexe de la cycline. L’ensemble du cycle cellulaire nécessite une activation ininterrompue des complexes cdk et cycline. La rapamycine n’a eu aucun effet sur les niveaux de protéine de cdk2, cdk4, cyclineD et cyclineE, mais a réduit l’activité kinase des complexes cdk4-cyclineD et cdk2-cyclineE. Aux stades moyen et tardif de G1, l’activité de ces kinases implique l’élimination de l’inhibiteur de la kinase dépendante de la cycline p27kip1 du complexe cycline-cdk, qui inhibe l’activité de la kinase complexe cycline-cdk, empêchant ainsi p27, bloquant l’activation de la Cdk4-cyclinD et cdk2-cycline E, ce qui entraîne l’inhibition des processus cellulaires suivants: l’hyperphosphorylation de la protéine de rétinoblastome (Rb) et la séparation du complexe Rb-E2F. Une diminution de l’activation du facteur de transcription E2F conduit à la régulation négative de la cycline cdc2, de la cycline A et des sérine / thréonine kinases nécessaires pour l’activité transcriptionnelle.
La rapamycine inhibe la transcription de l’oncogène Bcl-2, qui joue un rôle critique dans le cycle cellulaire. La diminution de l’expression de Bcl-2 peut induire une apoptose des lymphocytes activés. La rapamycine empêche également la régulation de l’IKB alpha par le CD-28 et inhibe la translocation nucléaire du c-rel. C-rel est un facteur de liaison du régulateur de l’élément de réponse CD-28 qui régule vers le bas l’expression du gène de l’IL-2.