La perspective de la phosphodiestérase en médecine
Une introduction de base aux phosphodiestérases
Les phosphodiestérases(PDE) ont la capacité d’hydrolyser des seconds messagers intracellulaires (cAMP, adenosine monophosphate cyclique ou cGMP, guanosine monophosphate cyclique) et dégrader l’AMPc ou le cGMP intracellulaire, mettant ainsi fin aux effets biochimiques médiés par ces seconds messagers. CAMP et GMPc jouent un rôle de réglementation important dans l’activité cellulaire. Et la régulation de sa concentration est principalement déterminée par l’équilibre entre la synthèse de la nucléotide cyclase et l’hydrolyse des phosphodiestérases (EDP). Les PDE sont largement distribuées dans le corps humain, et les fonctions physiologiques impliquent de nombreux champs de recherche. Ces dernières années, PDEs comme une nouvelle cible thérapeutique, attiré beaucoup d’attention des chercheurs, comme un nouveau hotspot de recherche, sélective PDE4 et PDE5 inhibiteurs de la recherche clinique a reçu une attention particulière.
Génotypage des phosphodiestérases
La technologie de clonage moléculaire révèle que les phosphodiestérases (PDE) sont une famille de gènes polygènes. Le développement d’inhibiteurs sélectifs de la phosphodiestérases ouvrira de nouvelles voies pour le traitement de nombreuses maladies. Les PDE sont une grande famille de gènes polygènes qui comprennent un total de plus de 30 isoformes de PDE avec une spécificité de substrat différente, une cinétique enzymatique, des caractéristiques de régulation et différentes régions de distribution cellulaire et subcellulaire. Une structure similaire, à la fois contiennent des fonctions régulatrices et catalytiques des deux régions. La séquence d’acides aminés déduite des phosphodiestérases était la même que celle des autres PDE, qui présentait une homologie entre les membres et la spécificité du substrat ou de l’inhibiteur. Les PDE ont des spécificités de substrat différentes: la phosphodiestérases 4,7,8 agit spécifiquement sur l’AMPc, alors que la PDE 5,6,9 agit sélectivement sur le GMPc. La PDE3 se lie à l’AMPc et à la GMPc avec une affinité similaire mais relativement ne l’hydrolyse pas, elle est donc fonctionnellement considérée comme spécifique à l’AMPc et la GMPc agit comme régulateur négatif par une liaison compétitive au site à action enzymatique. Les phosphodiestérases 1 et 2 hydrolysent l’AMPc et hydrolysent le GMPc, mais la PDE1, en raison de ses différents sous-types, exerce différentes efficacités d’hydrolyse sur les deux substrats. Les régions régulatrices amino-terminales des PDE sont hautement hétérologues et reflètent des cofacteurs différents de membres de la famille des phosphodiestérases. Cette région est associée à la calmoduline (CaM) (PDE1), au cGMP non catalytique (PDE2,5,6) et à la transducine (PDE6). De plus, le site PDE3 et PDE4 amino-terminal comprend également la membrane sur la zone cible, PDE1, 3, 4, 5 contient des sites de phosphorylation de protéine kinase. Ces sites phosphorylés sont capables de moduler l’activité catalytique et / ou la localisation subcellulaire de la sous-unité substrat et cofacteur, ce qui rend possible l’interaction entre les systèmes cAMP et cGMP. Dans la plaquette, les médicaments à tube nitro ou les inhibiteurs de la phosphodiestérases5 peuvent augmenter la GMPc, ce qui a conduit à l’inhibition de la PDE3 et à une augmentation secondaire de l’AMPc. En revanche, la synthèse de l’aldostérone stimulée par l’AMPc est inhibée par l’activation de la PDE2 par la GMPc dans les cellules glandulaires surrénales et le facteur d’arrivage atrial II (FAN).
Le mécanisme de l’activité de la phosphodiestérases
Le CAMP et le GMPc agissent comme deuxièmes messagers de neurotransmetteurs, d’hormones, de lumière et d’odeurs, et agissent de manière extensive sur des organes cibles intracellulaires tels que des kinases, des canaux ioniques et diverses phosphodiestérases. Lorsque le signal externe à travers le transfert transmembranaire et provoquer une série de réactions physiologiques à l’activation nucléotide cyclase (montré à la figure 1), cAMP et GMPc génération, la famille PDEs mission est de faire l’hydrolyse de 5-inactivation Monophosphate nucléoside 5 (AMP) . L’équilibre entre la synthèse de la nucléotide cyclase et l’inactivation de l’hydrolyse des phosphodiestérases détermine la concentration du second messager cAMP et du GMPc. Notamment, le cGMP n’est pas seulement hydrolysé par les PDE, mais régle également certaines PDE, telles que la PDE2 qui peut être stimulée par le cGMP, alors que la PDE3 peut être inhibée par le cGMP. La PDE4 est insensible au cGMP.
Le mécanisme de l’action anti-inflammatoire des inhibiteurs de phosphodiestérases4 implique principalement [5, 8, 9]: ①Inhibition de la libération de divers médiateurs inflammatoires / cytokines, peut inhiber l’expression des gènes IL-4 et IL-5 dans les cellules TH 2. ② l’inhibition de l’activation des cellules blanches (poussée respiratoire), l’inhibition de la migration des globules blancs. ③ inhibition de l’expression de la molécule d’adhésion cellulaire (CAM) ou de la régulation positive. ④ Production induite de cytokines à activité inhibitrice, comme l’IL-6. ⑤ induction de l’apoptose. ⑥ stimuler les hormones endogènes et la libération des catécholamines.
phosphodiestérases5 mécanisme d’action sur le pénis érection mécanisme est très complexe, il n’ya pas de compréhension unifiée. Maintenant, la plupart des chercheurs ont tourné leur attention de l’hémodynamique à neurotransmetteurs. Trois mécanismes neuronaux ont été démontrés pour participer à la régulation du muscle lisse spongieux et du tonus artériel en spirale. A savoir, adrénergique, cholinergique et non adrénergique non cholinergique (NANC). Maintenant que le mécanisme de NANC est les vaisseaux sanguins caverneux, la relaxation de muscle lisse du mécanisme principal, et NON pour les médias de nerf de NANC. Dans tout le processus physiologique érection, les vaisseaux sanguins péniens et la relaxation des muscles lisses est un facteur clé. Le sildénafil à travers la voie NO / GMPc joue un rôle dans la stimulation du système nerveux NANC du nerf pelvien, la NO synthase (NOS) agissant sur la L-arginine guanidine nitrogène terminal NO, en raison de sa lipophilie, à travers la membrane cellulaire des cellules adjacentes se propager rapidement, Agit sur les cellules de guanylate cyclase (GC), et ses molécules hème dans la liaison de fer pour former des complexes NO-GC. Ce complexe et l’enzyme de la porphyrine partie de la combinaison, ce qui entraîne des changements dans la configuration et l’activation de GC, la cellule cGMP production de masse, cGMP en tant que deuxième messager intracellulaire, peut produire une série de réponses physiologiques, l’éponge lisse et Vasodilatation . CGMP pour transférer l’information tandis que l’hydrolyse phosphodiestérases5 en 5-GMP et l’inactivation. Le sildénafil a inhibé sélectivement la PDE5 sur l’hydrolyse du cGMP, de sorte que l’accumulation de la concentration de GMPc a augmenté considérablement son effet vasodilatateur.
Perspectives médicales pour les phosphodiestérases
PDE isozymes répartis dans différents tissus, avec différentes fonctions physiologiques. Non seulement chaque famille de PDE a un substrat spécifique et des caractéristiques de régulation, et chaque membre de la famille a également des tissus, cellules, sous-cellulaire spécifique d’expression de différents, impliqués dans différentes voies de signalisation. Les inhibiteurs sélectifs des phosphodiestérases peuvent agir spécifiquement sur différentes isozymes et jouer différents rôles. Les PDE sont devenues des cibles attrayantes pour le développement de médicaments. Dans les domaines cardiovasculaire, reproducteur, anti-inflammatoire, immunitaire et bien d’autres domaines sont impliqués dans la famille des isoenzymes phosphodiestérases. De plus, avec le développement de la biologie moléculaire, la biochimie et la pharmacologie, les isozymes PDE sont subdivisés en plusieurs sous-familles et sous-familles, de sorte que le médicament peut être très spécifique à une cible, et de réduire considérablement les effets secondaires. Pour les inhibiteurs sélectifs des phosphodiestérases, la plupart des recherches sont encore au stade expérimental de base, les essais cliniques viennent de commencer. En outre, les nouveaux membres de la famille continuent à être trouvés, les différences entre les membres de la famille ont progressivement atteint un positionnement bien. Cela indique que les pharmaciens dans ce domaine auront un avenir difficile et prometteur.