Progrès dans l’étude des aldéhyde oxydases

Un aperçu de l’Aldehyde oxydase
L’Aldéhyde oxydase (AOX) est semblable à la xanthine oxydoréductase (XOR) et à la sulfite oxydase (SO). Il appartient à la famille des molybdanthrains (MFEs), qui est impliqué dans la purine Un système enzymatique important pour le catabolisme. Le dinucléotide adénosine flavon (FAD) et les composés organiques de molybdène sont utilisés comme cofacteurs, qui sont également appelés cofacteur au molybdène (MoCo).
Le premier rapport sur Aldehyde oxydase remonte aux années 1930, bien qu’il y ait eu des rapports depuis lors, mais il n’a pas été payé beaucoup d’attention jusqu’à maintenant. Avec l’approfondissement de la recherche, nous avons constaté que sa structure unique, la répartition des tissus et les différences entre les espèces et ainsi de suite ont un impact important sur le métabolisme des médicaments. Néanmoins, la compréhension des AOX est encore très limitée, beaucoup moins de compréhension du cytochrome P450 en profondeur. Cet article présente principalement la structure et la répartition des espèces de l’Aldehyde oxydase, le type et le mécanisme de la réaction catalytique et l’application d’AOX dans le métabolisme des médicaments et la recherche et le développement de nouveaux médicaments.
Structure et mécanisme d’oxydation de l’aldéhyde oxydase
Aldéhyde oxydase se trouve principalement dans le cytoplasme de mammifères, est une xanthine oxydase XOR homologue molybdène protéine, les deux acides aminés séquence est très similaire. L’Aldéhyde oxydase se compose de deux dimères homologues constitués de sous-unités de 150 kDa, chacune d’elles contenant trois domaines: une longueur de 20 kDa qui se lie au domaine N-terminal de deux atomes de fer, une longueur de 40 kDa, un domaine contenant un site de liaison FAD, Et un domaine C-terminal d’une longueur de 85 kDa contenant la poche de liaison au substrat et le site de liaison MoCo et les trois domaines sont liés par une région charnière.
Les sites redox du processus catalytique de l’aldéhyde oxydase sont disposés dans l’ordre de leurs électrons de haut en bas: le substrat RH est oxydé au molybdène pour produire le produit R-OH et le produit réduit correspondant est oxydé au cofacteur auxine Re Oxydé à la forme oxydée, le transport d’électrons médié par 2Fe / 2S de MoCo à FAD, mais également dans le procédé catalytique pour stocker des intermédiaires de réaction. Mécanisme catalytique pour les conditions alcalines, Mo-OH sur le substrat, carbonyle, atomes de carbone, attaque nucléophile à la réaction d’oxydation, structure de l’aldéhyde oxydase dans les premiers résidus de glutamate à 271 positions (Glu) directement impliqués dans ce processus.
Il est bien connu que le CYP450 joue un rôle important dans le métabolisme exogène et le métabolisme des médicaments, alors que l’hydroxylation oxydante à médiation AOX y est un bon complément. Bien que les deux enzymes soient l’oxygène moléculaire comme l’accepteur final des électrons, à la différence du CYP450, l’oxygène moléculaire requis pour l’aldéhyde oxydase est dérivé de l’eau plutôt que de l’oxygène. L’Aldéhyde oxydase catalyse la réaction d’hétérocycles contenant de l’azote avec une attaque nucléophile d’anion oxygène négatif sur les atomes de carbone de l’hétéroatome de l’hétéroatome pour initier la réaction et sa difficulté détermine directement si cette réaction peut se produire et détermine également si le composé hétérocyclique est Substrat AOX. Le CYP450 oxyde également l’azote dans l’hétérocycle aromatique pour produire des produits d’oxydation, tels que l’oxyde de pyridine, et l’aldéhyde oxydase ne catalyse pas de telles réactions. De plus, AOX ne peut pas catalyser l’oxydation N- ou O-déshydrocarbonation médiée par le CYP450.

En outre, XOR et AOX structure et l’origine du gène a une grande similitude, mais le mécanisme catalytique et Aldéhyde oxydase il ya des différences significatives. À l’état physiologique, 80% du XOR est présent sous forme de xanthine oxydase déshydrogénase (XDH), qui catalyse le transfert d’électrons vers NAD + pour produire NADH. La XDH transfère ensuite les électrons aux molécules d’oxygène et libère les anions oxygène O2 • -) et le peroxyde d’hydrogène (H2O2), le résidu cysteine ​​étant une structure importante qui sert de médiateur à ce processus. Il a été confirmé qu’il existe des Cys535 et Cys992 hautement conservés dans la structure XDH des mammifères, mais le rôle clé dans l’aldéhyde oxydase est les résidus de tyrosine et ne participe pas au transfert d’électrons sous forme de déshydrogénases au cours du procédé catalytique. + N’est pas nécessaire en tant que cofacteur, et il n’y a pas de résidu tyrosine spécifique qui est nécessaire pour la liaison à celui-ci.
Et Aldehyde oxydase appartiennent à la molybdène – la famille des protéines de flavine de SO, bien que la structure du MoCo pour son processus catalytique des sites clés, mais sa structure et AOX il ya des différences significatives. Dans le cas du SO chez les animaux, chaque sous-unité du dimère homologue de forme active contient deux centres redox, à savoir le site de liaison de MoCo et le site de liaison de l’heme de type b, et le processus catalytique et le point de mécanisme est proche.
De plus, l’aldéhyde oxydase a non seulement une activité oxydante, mais a également une certaine capacité à restaurer, son rôle et la CYP450 réductase, la NAD (P) H-quinone oxydoréductase et d’autres liaisons croisées peuvent catalyser la réduction du sulfoxyde et du nitro et de l’anneau Fissuration, Mais le mécanisme spécifique n’a pas encore clair.
Différences d’espèces et répartition tissulaire de l’aldéhyde oxydase
Ce n’est qu’à la fin du XXe siècle que les vertébrés MFE ne contenaient que deux membres de l’aldéhyde oxydase1 et XOR. Les gènes codant ces deux protéines dans le corps humain présentent les bras p et q du chromosome 2, respectivement, et d’autres vertébrés supérieurs sont également présents. Avec l’approfondissement de la recherche sur les gènes liés ces dernières années, il a été constaté que la situation réelle est plus compliquée, comme la présence de quatre aldéhydes oxydases chez la souris.
Contrairement aux XOR hautement conservés qui sont très répandus chez les procaryotes, les plantes, les animaux et les humains, la présence d’Aldehyde oxydase chez les procaryotes, en plus de l’expression bactérienne d’aldéhyde oxydase, n’a pas encore été pleinement démontrée. De plus, le MFE (comme l’isoquinoléine oxydase) chez les procaryotes présente une certaine similarité avec l’AOX des vertébrés, même si la séquence d’acides aminés et la spécificité du substrat ne sont pas comparables, mais les deux ne peuvent pas être classées comme protéines isozymes. Oyster AOX est la première flavoprotéine de molybdène cristallisée avec succès et est le seul AOX qui a une relation éloignée avec l’Aldéhyde oxydase des vertébrés, mais sa structure n’a pas le domaine FAD, ce qui a des différences structurales significatives par rapport aux vertébrés.
La conclusion de l’aldéhyde oxydase
Ces dernières années, l’étude de l’AOX est devenue un point chaud dans le domaine du métabolisme des médicaments. AOX1 comme le corps d’une large gamme d’enzymes métaboliques, dans les médicaments et les substances exogènes dans le métabolisme de phase I jouent un rôle important. En raison de l’absence de modèle de recherche in vivo et in vivo approprié, les études pharmacologiques, pharmacologiques et toxicologiques du métabolisme Aldehyde oxydase sont encore limitées. Par conséquent, l’application du génie génétique ou d’autres moyens techniques pour construire le modèle humanisé idéal, une étude plus approfondie du mécanisme d’oxydation AOX et mécanisme de régulation de l’expression aidera à clarifier son rôle important dans le métabolisme des médicaments pour le développement de nouveaux médicaments et métabolisme des médicaments existants Pour fournir une base théorique importante.